Резюме. Выполнена сравнительная оценка безопасности и клинической эффективности спрея для горла и ротовой полости «Аргентокеа Нанолар» производства ООО «Ламира-Фармакар» при его применении у пациентов с острым тонзиллофарингитом. В исследование было включено 25 пациентов с диагнозом «Острый тонзиллофарингит», проходивших амбулаторное лечение в РНПЦ оториноларингологии в 2019 году. Выполненное исследование показало значимые отличия в эффективности, длительности и качестве лечения пациентов с острым тонзиллофарингитом, применявших спрей для горла и ротовой полости «Аргентокеа Нанолар». Побочных эффектов зарегистрировано не было, пациенты отмечали высокую удовлетворенность качеством лечения и удобством применения спрея, что позволяет рекомендовать его использование для изолированной терапии пациентов с острыми тонзиллофарингитами нестрептококковой этиологии.
Полость рта представляет собой сложный и стабильный микробиоценоз и является благоприятной средой для роста и поддержания жизнедеятельности микроорганизмов. Количество микроорганизмов в ротовой полости, как по числу видов, так и по плотности микробной обсеменённости уступает только толстому кишечнику. Доминирующее место обитающих в ротовой полости микроорганизмов занимают бактерии, они образуют нормальную микрофлору полости рта [7]. Микроорганизмы принимают участие в метаболизме пищевых продуктов, способствуя нормальному пищеварению. Обладая высоким сродством к рецепторам клеток слизистой оболочки, представители нормальной микрофлоры полости рта препятствуют обсеменению её болезнетворными микробами; т.е. они становятся частью экологического барьера и блокируют рецепторы эпителиоцитов от адгезии на нём болезнетворных бактерий [1, 3].
Главным органом лимфоидной защиты глотки являются небные миндалины, которые, находятся в состоянии постоянного, так называемого «физиологического» воспаления. Интенсивный рост микрофлоры вызывает повышение и активацию небных миндалин с последующей нормализацией состояния. Иногда, под воздействием фоновых факторов (переохлаждение и т.д.), в сочетании с повышением антигенной активности микрофлоры происходит выход «физиологического» воспаления из-под контроля, нарушение равновесия и возникновение клинических симптомов заболевания – тонзиллофарингита [2].
Острый тонзиллофарингит – острое инфекционное воспаление слизистой оболочки и лимфоидных структур ротоглотки, к которым относятся небные миндалины, а также фолликулы задней стенки глотки. На современном этапе два заболевания (фарингит и тонзиллит), которые ранее считались самостоятельными, объединены в отдельную нозологическую единицу, за исключением случаев, когда пациенту ранее уже была выполнена тонзиллэктомия и небные миндалины отсутствуют [4].
В последние годы подход к диагностике и лечению заболеваний глотки, сопровождающихся болью в горле, изменился. Изменилось отношение и к микробиологическому этиологическому фактору – вирусам сейчас отводят до 70-95% всех случаев [9]. В зависимости от возраста, спектр патогенов различен – среди детей это аденовирусы, вирус гриппа и парагриппа, вирус Эпштейн-Барра, герпес-вирус, энтеровирус; среди взрослых около 50% всех тонзиллитов вызывается риновирусами и коронавирусами. В частности, аденовирусы могут вызывать тонзиллит даже с гнойными налетами [9].
Среди бактерий основная роль отводится Streptococcus pyogenes (БГСА) (взрослые до 15%, дети до 30%) как патогену, провоцирующему большое число осложнений. Более редко встречаются такие возбудители как Streptococcus групп C и G, Haemophilus influenzae, различные бактериальные симбиозы [4, 9].
С клинической точки зрения все эпизоды острого тонзиллофарингита без данных за БГСА-инфекцию лечатся симптоматически. Антибактериальная терапия показана исключительно в случае высокой вероятности БГСА-тонзиллофарингита [4, 9].
Симптоматическое местное лечение целесообразнее проводить с учетом вероятной вирусной этиологии заболевания, однако не забывая, что причина может быть и бактериальная, и даже грибковая. В связи с ростом проблемы наличия устойчивости многих инфекционных агентов, возникает вопрос о поиске новых лекарственных агентов [10].
Оправданным в данной ситуации является назначение препаратов, содержащих серебро, которое обладает антибактериальным, противовирусным, противогрибковым и противовоспалительным действием.
Достижения в области нанотехнологий открыли новые горизонты в наномедицине, позволяя синтезировать наночастицы – мелкие частицы, размер которых составляет менее 100 нанометров [12]. Наноколлоид серебра обладает широким спектром антибактериального действия, которое действует как на грамотрицательные, так и на грамположительные бактерии, включая штаммы, устойчивые к антибиотикам, и бактериальные биопленки. Доказан его ингибирующий эффект в отношении грамотрицательных (K. Pneumoniae, P. Aeruginosa и E. Coli) и грамположительных (S. Mutans и S. Aureus) штаммов микроорганизмов, а также в отношении биопленок E.coli и S. Mutans [5, 6, 10]. Подтверждена антифунгальная активность нанноколоида – ингибирование роста Candida albicans, glabrata и др., антивирусная – в отношении вирусов гриппа, парагриппа, аденовирусов, респираторно-синцитиального вируса, вирусов гепатита В, ВИЧ-1, простого герпеса типа 1. В моделях на животных и клинически продемонстрирована противовоспалительная активность серебра [6, 11].
Выявлено, что антибактериальный эффект наноколлоида серебра не является специфичным на одном уровне, а состоит из нескольких уровней воздействия: нарушает бактериальные метаболические процессы, взаимодействует с ДНК [5], увеличивает проницаемость цитоплазматической мембраны и т.д. [8]. Из-за режима многоуровневого действия, наноколлоид серебра показывает необычайную активность не только против чувствительных, но и против резистентных штаммов бактерий [8, 9]. Есть научные публикации, свидетельствующие об эффективности наноколлоида серебра в отношении БГСА-инфекции, что позволяет рекомендовать его в комплексном лечении БГСА-тонзиллофаригита [5]. Развития штаммов бактерий, устойчивых к действию серебра, в настоящее время не выявлено.
Несомненно, что в состав использующихся для симптоматической терапии средств, должны входить не только компоненты с противомикробной активностью, но и различные составляющие, облегчающие клиническую симптоматику пациента. Нами предлагается использование для терапии острого тонзиллофарингита нестрептококковой этиологии комплексного спрея для горла и ротовой полости, содержащего наноколлоид серебра – «Аргентокеа Нанолар» производства ООО «Ламира-Фармакар». В его состав входят также ментоловое масло, оказывающее обезболивающий эффект, минеральные соли с очищающим, увлажняющим и восстановительным действием на слизистую оболочку глотки и глицерин, с увлажняющим и смягчающим эффектом. Существует несколько разновидностей спрея «Аргентокеа Нанолар» – Нанолар Мята, Нанолар Экстра Мята, Нанолар Вишня. Благодаря компонентам, входящим в состав спрея, «Аргентокеа Нанолар» обладает бактерицидным, противовирусным, противовоспалительным, увлажняющим, питательным, очищающим, защитным и регенерирующим эффектами. Особенностью спрея является структура входящих в его состав наноколлоидных частиц – они имеют большую площадь поверхности, что увеличивает область контакта серебра с микроорганизмами – это значительно повышает бактерицидное действие.
Цель исследования – сравнительная оценка безопасности и клинической эффективности спрея для горла и ротовой полости «Аргентокеа Нанолар» производства ООО «Ламира-Фармакар» при его применении у пациентов с острым тонзиллофарингитом.
Задачи исследования
- Изучить соответствие спрея для горла и ротовой полости «Аргентокеа Нанолар» своему назначению и декларируемым свойствам.
- Изучить в динамике влияние спрея для горла и ротовой полости «Аргентокеа Нанолар» на клиническую симптоматику у пациентов с острым тонзиллофарингитом.
- Оценить влияние спрея для горла и ротовой полости «Аргентокеа Нанолар» на динамику данных фарингоскопии пациентов с острым тонзиллофарингитом.
- Оценить безопасность применения спрея для горла и ротовой полости «Аргентокеа Нанолар» у пациентов с острым фарингитом.
- Оценить удобство применения спрея для горла и ротовой полости «Аргентокеа Нанолар».
Материалы и методы
Выполнено открытое сравнительное нерандомизированное исследование, в которое было включено 25 пациентов с диагнозом «Острый тонзиллофарингит», проходивших амбулаторное лечение в РНПЦ оториноларингологии в 2019 году. Среди пациентов было 14 женщин (56%) и 11 мужчин (44%), их средний возраст составил 36 (26;47).
Все пациенты предъявляли жалобы на боли в горле, усиливающиеся при глотании, у 7 наблюдалось повышение температуры тела до субфебрильных цифр.
Сформированы следующие критерии включения пациентов в исследование:
- Возраст пациентов 18 – 60 лет.
- Диагноз «Острый тонзиллофарингит» (согласно МКБ 10 «Острый фарингит», код J02 по МКБ 10).
- Число баллов по шкале Центор не более 1.
- Прогнозировано стабильные схема лечения или состояние пациента в течение всего периода участия в исследовании.
- Способность добровольца выполнять предписания врача-исследователя и соблюдать необходимые по протоколу испытания процедуры.
- Наличие подписанного информированного согласия.
Критерии исключения:
- Наличие 2 и более баллов по шкале Центор.
- Непереносимость или повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту изделия.
- Указание на психические заболевания в настоящее время или в анамнезе.
- Сопутствующие декомпенсированные заболевания или острые состояния, наличие которых может существенно повлиять на результаты исследования.
- Алкогольная, наркотическая или лекарственная зависимость.
- Участие в иных клинических испытаниях менее, чем за 10 дней до включения в настоящее исследование.
- Необходимость приема дополнительных лекарственных средств, являющихся запрещенными в рамках данного протокола, в том числе антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, аналгетиков, других местных противовоспалительных средств.
Пациентам для оценки клинической симптоматики и исключения вероятности наличия стрептококкового тонзиллофарингита применялась шкала диагностики стрептококкового тонзиллофарингита Центор (балльное определение наличия симптомов – температура выше 38 градусов по Цельсию, налет на миндалинах, отсутствие кашля, регионарный лимфаденит).
Пациенты методом случайной выборки были распределены на две исследовательские группы – основную (n=15) и контрольную (n=10).
Все пациенты основной группы для лечения использовали спрей «Аргентокеа Нанолар» следующим образом: перед первым употреблением несколько раз осуществлялось нажатие на дозатор, чтобы наполнить его препаратом. Затем дозатор помещался как можно глубже в ротовую полость и, путем нажатия, препарат распылялся в направлении глотки в объеме 3-4 доз 3 раза в день. В течение одного часа после распыления препарата «Аргентокеа Нанолар» ограничивалось употребление жидкости и пищи.
В исследовании были использованы несколько видов спрея «Аргентокеа Нанолар»: Нанолар Мята, Нанолар Экстра Мята, Нанолар Вишня. Все флаконы были емкостью 25 мл.
Перед началом исследования выполнялась оценка внешнего вида изделия, его соответствия заявленным параметрам.
Пациенты контрольной группы использовали для орошения глотки 0,2% раствор фурацилина в течение пяти дней.
Для обеспечения чистоты исследования из схемы лечения была исключена антибактериальная терапия, фитотерапия, местные противовоспалительные средства, а также нестероидные противовоспалительные средства.
Продолжительность исследования составила 5 дней. В ходе исследования производилась оценка следующих параметров (таблица 1).
Таблица 1 – Параметры, проверяемые в ходе выполнения исследования
Проверяемый параметр | Методика испытаний | Референтные критерии (баллы) |
Оценка внешнего вида изделий | Оценка врача | 1-3 |
Оценка эффективности | Оценка врача и пациента | Положительная динамика (1-3) |
Оценка удобства применения | Оценка пациента | 1-3 |
Оценка безопасности. | Оценка врача | 1-3 |
Таким образом, изделие оценивалось по: внешнему виду – соответствует ли заявленному (полное соответствие – 3, частичное соответствие – 2, полное несоответствие- 1), удобству применения (пациент успешно справляется – 3, испытывает затруднения – 2, не справляется – 1), безопасности (побочные реакции не выявлены – 3, в пределах допустимых рисков – 2, выходят за границы допустимых рисков – 1), эффективности (динамика положительная– 3, отсутствует – 2, отрицательная – 1).
Определены следующие контрольные точки исследования:
- 0 – перед началом лечения.
- 3-и сутки лечения.
- 5-е сутки лечения.
В процессе исследования оценивалась эффективность и безопасность применения спрея «Аргентокеа Нанолар» по следующим конечным точкам.
Конечные точки по показателю «эффективность»:
- Доля пациентов, для которых лекарственное средство оказалось эффективным.
- Динамика данных фарингоскопии.
Конечные точки по показателю «безопасность»:
- Частота развития побочных реакций/явлений в двух группах лечения с оценкой степени их выраженности.
Оценка клинической эффективности применения спрея выполнялась по следующей симптоматике (таблица 2):
Таблица 2 – Критерии оценки клинической эффективности применения спрея «Аргентокеа нанолар» пациентом
Критерий Балл | 0 баллов | 1 балл | 2 балла | 3 балла |
Выраженность болевого синдрома | отсутствует | незначительная боль в горле | умеренная боль при глотании | выраженная боль при глотании |
Прямая фарингоскопия | отсутствие изменений, характерных для острого процесса | незначительная гиперемия, инфильтрация слизистой оболочки глотки | гиперемия, инфильтрация, отёк слизистой оболочки задней стенки глотки, нёбноглоточных дужек, мягкого нёба | распространение отёка, инфильтрации, гиперемии на надгортанник и черпалонадгортанные складки |
Симптом сухости и першения в горле | отсутствует | незначительное першение в горле | непостоянное першение, жжение в горле | выраженное постоянное жжение в горле |
Дополнительно эффективность использования спрея оценивалась пациентами самостоятельно по 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАШ), а также по 4-х бальной шкале оценивалась степень удовлетворенности пациентов качеством лечения и удобством применения изделия.
Статистический анализ включал проверку нормальности распределения с использованием критерия Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса и критерия Шапиро–Уилка, анализ таблиц сопряженности. В зависимости от полученных данных анализ проводился с использованием параметрических (расчет среднего значения и стандартного отклонения) и непараметрических методов (расчет медианы, интервартильный размах) исследования. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5%. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, имеют следующие обозначения: М – средняя величина, 95% ДИ – доверительный интервал средней величины, n – объем выборки анализируемой группы, р – достигнутый уровень статистической значимости. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием пакета прикладных программ «Statisticа 10» (StatSoft, Inc., США, лицензия №AXXR012E839529FA).
Результаты и обсуждение
Внешний вид изделия соответствовал заявленному (балл 3) во всех случаях (n=15, 100%).
Все пациенты успешно справлялись с использованием изделия (балл 3) (n=15, 100%).
Ни в одном из исследуемых случаев побочные эффекты выявлены не были (балл 3) (n=15, 100%).
Динамика клинической эффективности лечения пациентов основной и контрольной групп в контрольные точки исследования отражена в таблице 3.
Таблица 3 – Динамика выраженности клинических симптомов на фоне лечения пациентов основной и контрольной групп (M; 95%ДИ)
Критерий | 0 день | 3 день | 5 день | |||
Основная группа | Контрольная группа | Основная группа | Контрольная группа | Основная группа | Контрольная группа | |
Выраженность болевого синдрома | 2,6 (2,3-2,9) | 2,6 (2,2-2,9) | 1,3 (1,0-1,5) | 2,5 (2,1-2,9) | 0,3 (0,01-0,4) | 0,9 (0,5-1,3) |
p | p>0,05 | p<0,01 | p<0,01 | |||
Симптом сухости и першения в горле | 2,8 (2,6-3,0) | 2,7 (2,4-3,0) | 1,5 (1,2-1,8) | 2,3 (1,8-2,8) | 0,3 (0,1-0,6) | 1,2 (0,7-1,7) |
p | p>0,05 | P=0,003 | p<0,01 | |||
Прямая фарингоскопия | 2,7 (2,5-2,9) | 2,6 (2,2-2,9) | 1,4 (1,2-1,8) | 2,2 (1,8-2,8) | 0,5 (0,3-0,8) | 1,2 (0,7-1,8) |
p | p>0,05 | P=0,009 | P=0,004 |
Согласно данным таблицы 2, перед началом лечения среднее значение бальной оценки выраженности болевого синдрома у пациентов обеих групп значимо не отличалось друг от друга и составляло 2,6 (95% ДИ 2,3-2,9) и 2,6 (95% ДИ 2,2-2,9) баллов соответственно (p>0,05). На третьи сутки после начала лечения выраженность болевого синдрома значимо отличалась в обеих группах и составляла 1,3 (95% ДИ 1,0-1,5) и 2,5 (95% ДИ 2,1-2,9) соответственно (p<0,01), также наблюдалось значимое отличие среднего значения бальной оценки выраженности болевого синдрома у пациентов основной группы на первые и третьи сутки лечения (p<0,01).
На 5-е сутки исследования разница в бальной оценке выраженности болевого синдрома пациентами основной и контрольной групп оставалась достоверно значимой и составляла 0,3 (95% ДИ 0,01-0,4) и 0,9 (95% ДИ 0,5-1,3) соответственно, p<0,01.
Аналогичная картина наблюдалась в отношении симптома сухости и першения в горле и данных прямой фарингоскопии.
Перед началом лечения среднее значение бальной оценки симптома сухости и першения в горле в обеих группах значимо не отличалось друг от друга и составляло 2,8 (95% ДИ 2,6-3,0) и 2,7 (95% ДИ 2,4-3,0) баллов соответственно (p>0,05). На третьи сутки после начала лечения бальная оценка пациентами данного клинического симптома значимо отличалась в обеих группах и составляла 1,5 (95% ДИ 1,2-1,8) и 2,3 (95% ДИ 1,8-2,8) соответственно (p=0,003). На 5-е сутки исследования разница в бальной оценке симптома сухости и першения в горле пациентами основной и контрольной групп оставалась достоверно значимой и составляла 0,3 (95% ДИ 0,1-0,6) и 1,2 (95% ДИ 0,7-1,7) соответственно, p<0,01.
Данные передней фарингоскопии перед началом лечения значимо не отличались друг от друга и составляли 2,7 (95% ДИ 2,5-2,9) и 2,6 (95% ДИ 2,2-2,9) баллов соответственно (p>0,05). На третьи сутки после начала лечения данные прямой фарингоскопии значимо отличались в обеих группах и составляли 1,4 (95% ДИ 1,2-1,8) и 2,2 (95% ДИ 1,6-2,8) баллов соответственно (p=0,009). На 5-е сутки исследования разница в бальной оценке данных прямой фарингоскопии пациентов основной и контрольной групп оставалась достоверно значимой и составляла 0,5 (95% ДИ 0,3-0,8) и 1,2 (95% ДИ 0,7-1,8) соответственно, p=0,004.
Полученные данные отражены графически (рисунки 1, 2, 3).
Рисунок 1. Динамика выраженности болевого синдрома у пациентов основной и контрольной групп
Рисунок 2. Динамика нивелирования симптома сухости и першения в горле у пациентов основной и контрольной групп
Рисунок 3. Динамика данных прямой фарингоскопии у пациентов основной и контрольной групп
Выполненное исследование показало значимое отличие в эффективности лечения пациентов с острым тонзиллофарингитом, использовавших спрей «Аргентокеа Нанолар» и пациентов, использовавших полоскания глотки раствором фурациллина.
Динамика изменения состояния пациентов согласно оценке по ВАШ в контрольные точки исследования отражена в таблице 4.
Таблица 4 – Динамика изменения состояния пациентов согласно ВАШ
День исследования | Основная группа (М, 95% ДИ) | Контрольная группа (М, 95% ДИ) | p |
0 | 5,0 (4,5-5,4) | 5,2 (4,7-5,7) | 0,53 |
3 | 2,3 (1,9-2,7) | 4,2 (3,7-4,7) | <0,01 |
5 | 0,4 (0,1-0,7) | 1,9 (1,5-2,3) | <0,01 |
Согласно данным таблицы, перед началом лечения среднее значение оценки пациентами своего состояния по ВАШ значимо не отличалось друг от друга и составляло 5,0 (95% ДИ 4,5-5,4) и 5,2 (95% ДИ 4,7-5,7) соответственно (p>0,05). На третьи сутки после начала лечения оценка пациентами своего состояния по ВАШ значимо отличалось в обеих группах и составила 2,3 (95% ДИ 1,9-2,7) и 4,2 (95% ДИ 3,7-4,7) соответственно (p<0,01), также наблюдалось значимое отличие среднего значения оценки по ВАШ пациентами основной группы на первые и третьи сутки лечения (p<0,01).
На 5-е сутки исследования разница в оценке по ВАШ своего состояния пациентами основной и контрольной групп оставалась достоверно значимой и составляла 0,4 (95% ДИ 0,1-0,7) и 1,9 (95% ДИ 1,5-2,3) соответственно, p<0,01.
Выполненное исследование показало значимое отличие в динамике согласно оценке по ВАШ состояния пациентов, применявших спрей «Аргентокеа Нанолар» и пациентов, применявших полоскания глотки раствором фурациллина (p <0,01).
Анализ степени удовлетворенности пациентов качеством лечения и удобством применения изделия по 4-х бальной шкале выявил среднюю оценку 3,7 (95%ДИ 3,5-3,9), что говорит о достаточной удовлетворенности пациентов качеством лечения.
Заключение
- Внешний вид изделия – спрея для горла и ротовой полости «Аргентокеа Нанолар» – соответствовал заявленному (балл 3) во всех случаях (n=15, 100%).
- Все пациенты успешно справлялись с использованием изделия (балл 3) (n=15, 100%).
- Положительная динамика клинической симптоматики и данных фарингоскопии у пациентов основной группы была достигнута значимо быстрее, чем у пациентов контрольной группы (на третьи сутки терапии, p <0,01), на седьмые сутки у всех пациентов основной группы боль в горле, першение и сухость практически отсутствовали.
- В течение исследования выявлено значимое отличие в динамике согласно оценке по ВАШ состояния пациентов, применявших спрей «Аргентокеа Нанолар» и пациентов, применявших полоскания глотки раствором фурациллина (p <0,01).
- Анализ степени удовлетворенности пациентов качеством лечения и удобством применения изделия по 4-х бальной шкале выявил среднюю оценку 3,7 (95%ДИ 3,5-3,9), что говорит о достаточной удовлетворенности пациентов качеством лечения.
- Ни в одном из исследуемых случаев побочные эффекты выявлены не были (балл 3) (n=15, 100%).
Выполненное исследование показало значимые отличия в эффективности, длительности и качестве лечения пациентов с острым тонзиллофарингитом, применявших спрей для горла и ротовой полости «Аргентокеа Нанолар» и пациентов, применявших полоскания глотки раствором фурациллина, что позволяет рекомендовать использование спрея «Аргентокеа Нанолар» для изолированной терапии пациентов с острыми тонзиллофарингитами нестрептококковой этиологии.
Литература
- Захаров А. А., Ильна Н. А. Анализ микрофлоры ротовой полости обследованных людей с различными заболеваниями // Успехи современного естествознания. – 2007. – № 12-3. – С. 141-143.
- Иммунология хронического тонзиллита. Монография / О.Ф. Мельников, Д.И. Заболотный, В.В. Кищук и др. – К.: Логос, 2017. – 192 c. ISBN 978-617-7442-91-1.
- Кренделев М.С. Нормальная микрофлора ротовой полости человека // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 5.
- Тонзиллофарингиты: методические рекомендации / С.В. Рязанцев [и др.]; под редакцией С.В. Рязанцева. – М., СПб.: Полифорум Групп, 2014. – 40 с.
- Chernousova, S. Silver as antibacterial agent: Ion, nanoparticle / Chernousova, A. Epple // Chem. Int. Ed. – 2013. – Vol. 52. – P. 1636–1653.
- Dos Santos, C.A. Silver nanoparticles: Therapeutical uses, toxicity, and safety issues / A. Dos Santos [et al.] // J. Pharm. Sci. – 2014. – Vol. 103. – P. 1931–1944.
- Esposito, S Aetiology of acute pharyngitis: the role of atypical bacteria / S Esposito [ et al.] // J Med Microbiol. – – Vol. 53. – P. 645–651.
- Mukherjee, P. Fungus-mediated synthesis of silver nanoparticles and their immobilizationin the mycelial matrix: A novel biological approach to nanoparticle synthesis / Mukherjee [ et al.] // Nano Lett. – 2001, № 1. – P. 515–519.
- Putto, A Febrile exudative tonsillitis: viral or streptococcal? // Putto / Pediatrics. – 1987. – Vol. 80. – P. 6 – 12.
- Qayyum, S Nanoparticles vs. biofilms: a battle against another paradigm of antibiotic resistance / Qayyum, AU. Khan // MedChemComm. – 2016 №7(8). – P. 1479 – 1498.
- Rai, M.K. Silver nanoparticles as potential antiviral agents /K. Rai // Molecules. – 2011. – Vol. 16. – P. 8894 – 8918.
- Seppala, H. A nanoproduct in medical application / Seppala // Toxicol. Lett. – 2008. – Vol. 176. – P. 1–12.