Современная роль пробиотиков, содержащих лактобактерии, в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей

Среда, 24 октября 2018

В данной публикации на основании результатов исследований, соответствующих принципам доказательной медицины, представлены рекомендации по практическому использованию лактосодержащих пробиотиков в педиатрической практике, продемонстрирована их роль как мощных терапевтических средств для коррекции дисбиоза, профилактики и терапии острых респираторных заболеваний, инфекций ЛОР-органов, внебольничных и ассоциированных с приемом антибиотиков диарей. Отдельный акцент сделан на вид лактобактерий с уникальным сочетанием полезных свойств – Lactobacillus plantarum, позволяющих использовать данный микроорганизм для профилактики и терапии респираторных заболеваний.

Соловей Н.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск

В настоящее время существуют убедительные доказательства, полученные не только в экспериментальных, но и в клинических исследованиях, о роли модуляции микробиоты различных локусов организма в профилактике и терапии большого спектра инфекционных и не только инфекционных заболеваний [1]. Одним из вариантов общепризнанной терапевтической коррекции дисбиоза является применение пробиотиков [2].

Согласно определению Международной научной ассоциации по пробиотикам и пребиотикам 2014 года, пробиотики – это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватном количестве в организм человека оказывают положительные эффекты на его здоровье [3]. Сегодня в клинической практике широко используются различные группы пробиотических микроорганизмов, однако до сих пор наиболее изученными с позиций доказательной медицины остаются лактобациллы, вчастности Lactobacillus acidophilus, Lactobacillusrhamnosus ,Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, которые входят в состав зарегистрированной в Республике Беларусь биологически активной добавки «Лактофлор Кидди».

Лактобациллы являются естественными обитателями кишечной и вагинальной микробиоты человека, обладают высокой устойчивостью к защитным факторам верхних отделов желудочно-кишечного тракта (соляная кислота, желчь), способны к сильной адгезии к эпителию кишечника и его продолжительной колонизации. Данная группа микроорганизмов проявляет антимикробную активность против возбудителей острых кишечных и иных инфекций, оказывает благоприятное действие на метаболизм, обладая гипохолестеринемическим эффектом, уменьшая проявления лактазной недостаточности, участвуя в синтезе биологических активных веществ, а также модулирует функцию иммунной системы человека.

В данной публикации будут рассмотрены основные возможности текущего применения лактосодержащих пробиотиков в педиатрической практике с позиций доказательной медицины.

Восстановление нормальной микробиоты после системной антибактериальной терапии

Качественный и количественный состав микробиоты желудочно-кишечного тракта и других локусов организма может существенно нарушаться при назначении пациенту системной антибактериальной терапии. Данный факт объясняется тем, что применяемые в клинической практике антибиотики не обладают селективной активностью только в отношении патогенных микроорганизмов, их подавляющее большинство также негативно влияет на чувствительные к ним сапрофитные микроорганизмы, входящие в состав нормальной микробиоты. Это приводит к тому, что вскоре после начала системной антибактериальной терапии естественное видовое разнообразие микроорганизмов в различных локусах уменьшается, что сопровождается рядом негативных эффектов: от предрасположенности к длительной колонизации патогенной микрофлорой (в том числе с последующим риском развития клинически явных осложнений – C.difficile-ассоциированной инфекции, орофарингеального и вульвовагинального кандидоза) до отдаленных неблагоприятных последствий [4, 5]. У части пациентов по пока неясным окончательно причинам явления дисбиоза могут сохраняться в течение нескольких недель и даже месяцев [4]. Внастоящее время экспериментальные и крупные эпидемиологические исследования демонстрируют потенциальные взаимосвязи между длительным нарушением микробиоты желудочно-кишечного тракта и предрасположенностью к развитию таких состояний, как метаболический синдром и алиментарное ожирение, неалкогольный стеатогепатит, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), синдром раздраженной толстой кишки, сахарный диабет 1-го типа, целиакия, аллергические заболевания, рассеянный склероз и др., что указывает на важность профилактики и своевременной коррекции дисбиоза при применении системных антибиотиков [6].

Выделяют два основных механизма действия пробиотиков для коррекции нарушенной структуры микробиоты. Первый механизм – заполнение пробиотическими микроорганизмами вновь образовавшихся функциональных ниш, не занятых эндогенной микробиотой; в данном случае имеется конкуренция за питательные вещества, рецепторные структуры, место обитания и т.д. с патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, не характерными в норме для того или иного локуса (явление конкурентного исключения). Второй механизм– прямое антагонистическое действие пробиотических микроорганизмов, снижающее инвазивные свойства патогенов и подавляющее их дальнейшее развитие путем продукции бактериоцинов, органических кислот, активных форм кислорода и т.д. [7]. Таким образом, сочетание двух данных
механизмов позволяет пробиотикам не допустить колонизации различных локусов организма патогенной и не характерной для макроорганизма условно-патогенной флорой, что способствует восстановлению нормальной структуры микробиоты.

«Лактофлор Кидди» может применяться не только после, но и одновременно во время курса системных антибиотиков, так как входящие в его состав лактобактерии обладают устойчивостью к широко применяемым в клинической практике антибактериальным лекарственным средствам. Особенно необходимо подчеркнуть роль пробиотиков для профилактики и коррекции дисбиоза во время и после антибактериальной терапии у часто и длительно болеющих детей, которым нередко назначается несколько курсов антибиотиков в течение короткого промежутка времени.

Роль пробиотиков в профилактике острых респираторных заболеваний и терапии инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов

В настоящее время многочисленные клинические исследования и выполненные на их основе систематические обзоры и мета-анализы демонстрируют положительную роль длительного приема пробиотиков для профилактики развития острых респираторных заболеваний (ОРЗ). Так, в Кокрановском систематическом обзоре и мета-анализе 2015 года, включившем 12 рандомизированных контролируемых исследований с 3720 участниками различного возраста, показано, что использование пробиотиков было статистически значимо ассоциировано с меньшим числом случаев ОРЗ, уменьшением средней длительности развившихся эпизодов острых инфекций верхних дыхательных путей, меньшей частотой назначения антибиотиков для острых инфекций верхних дыхательных путей и меньшей частотой пропусков школы у детей в группе, принимавшей пробиотики, по сравнению с группой, принимавшей плацебо [8]. В сетевом мета-анализе 2017 года, включившем 21 рандомизированное клиническое исследование с 6603 участниками, среди которых были только дети и подростки, продемонстрировано значимое уменьшение частоты ОРЗ с 5,72 до 4,81 события на 1000 пациентов-дней (ОР 0,69, 95% ДИ 0,54–0,88), при этом наилучшая способность снижать частоту ОРЗ выявлена для пробиотиков, содержащих Lactobacillus casei, входящую в том числе в состав «Лактофлора Кидди» (ОР 0,38,
95% ДИ 0,19–0,45) [9]. Лактосодержащие пробиотики также могут использоваться для терапии инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Особое значение в данном случае придается Lactobacillus plantarum – виду лактобактерий, свойства и особенности которого широко изучаются в настоящее время. L. plantarum имеет повсеместное распространение, обладает выраженной способностью к быстрой колонизации и адаптации в самых различных локусах организма и экологических нишах, часто выделяется из продуктов питания (мяса, овощей, вина, молочных продуктов) и является составной частью нормальной микробиоты желудочно-кишечного и урогенитального трактов [10]. Данная пробиотическая бактерия способна продуцировать более 10 различных бактериоцинов – биологически активных веществ, оказывающих противомикробное действие в отношении ряда клинически значимых патогенов, в том числе S. aureus, Streptococcus spp., Enterococcus spp., Listeria spp., E. coli, K. pneumoniae, Salmonella spp., Shigella spp., P. aeruginosa и др. [11, 12]. Кроме того, в ряде экспериментальных работ продемонстрировано, что L. plantarum существенно улучшает как местный иммунный ответ слизистых оболочек, так и системный иммунитет в целом [13–15]. В настоящее время доказанным фактом является то, что количественный и качественный состав назофарингеальной микробиоты определяет предрасположенность к инфицированию и тяжести течения острых респираторных заболеваний [16–18]. Нормализуя состав микробиоты носоглотки и ротоглотки, возможно влиять на предрасположенность и тяжесть течения инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, а также ряда неинфекционных процессов. В работе A. Rizzo и соавт. показано, что L. plantarum способна ингибировать рост и снижать вирулентность пиогенного стрептококка, основного возбудителя острого тонзиллофарингита у детей,
путем снижения TLR-2/4-зависимой продукции ИЛ-17 и ИЛ-23 [19]. В работах на мышах продемонстрировано влияние даже инактивированных нагреванием бактерий L. plantarum на снижение тяжести и улучшение выживаемости при инфицировании животных летальными дозами гриппа А (H1N1 и H3N2) и по сравнению с плацебо [20]. При пероральном приеме лактобактерии способны адгезироваться и длительно (до 3 недель) сохраняться в микробиоте слизистых и аденоидной ткани, не только нормализуя состав микробиоты, но и напрямую оказывая иммуномодулирующее и противомикробное действия, а также разрушая структуру биопленок, образуемых при хронических инфекциях ЛОР-органов [21, 22]. Опубликованные систематические обзоры и мета-анализы показывают, что прием пробиотиков ассоциирован и с уменьшением частоты и выраженности клинических проявлений неинфекционных аллергических ринитов [23–25].

Таким образом, имеющиеся результаты исследований свидетельствуют о том, что L. plantarum и другие лактобактерии могут применяться для профилактики частых эпизодов ОРЗ (особенно актуально в группах часто и длительно болеющих детей) и использоваться в составе комплексной терапии инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. «Лактофлор Кидди», пред ставляющий собой жевательные таблетки со вкусом смородины, создан специально для детей и идеально подходит на роль пробиотика для терапии инфекций ЛОР-органов, при этом выделяемые при разжевывании или измельчении таблетки лактобактерии быстро колонизируют структуры рото- и носоглотки и способны оказывать противомикробное и иммуномодулирующее действие, не вызывая каких-либо побочных эффектов.

Пробиотики в профилактике и терапии внебольничных и нозокомиальных диарей

Поддержание нормального качественного и количественного состава микробиоты желудочно-кишечного тракта может предотвращать развитие диарей, вызванных бактериальными и вирусными возбудителями [26, 27]. В 2011 году опубликовано крупное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование, включавшее 3758 детей в Индии, получавших в течение 12 недель пробиотик, содержащий Lactobacillus casei [28]. Длительность наблюдения после окончания приема пробиотика составила также 12 недель. В группе пробиотика наблюдалась статистически значимоеуменьшение числа инфекционных диарей за период наблюдения по сравнению с группой плацебо. Профилактическое назначение пробиотиков может быть полезным при вспышке острых кишечных заболеваний (например, ротавирусной, норовирусной инфекции) в организованных коллективах и семьях для того, чтобы снизить вероятность развития болезни или тяжесть ее клинических проявлений.

Однако наиболее значительна роль профилактического приема пробиотиков для профилактики антибиотик-ассоциированных диарей в целом и C. difficileассоциированной инфекции (основной, но не единственной причины возникновения антибиотик-ассоциированных диарей) в частности. Огромная доказательная база, включающая сегодня множество мета-анализов с десятками рандомизированных клинических исследований, явно свидетельствует, что профилактический прием пробиотиков во время системной антибактериальной терапии статистически
значимо и на 39–44% уменьшает риск развития антибиотик-ассоциированной диареи и на 63–71% – риск C. difficileассоциированной инфекции [29–33]. Аналогичные мета-анализы, включавшие только детей, также подтверждают роль пробиотиков для профилактики ежелательных последствий системной антибиотикотерапии [34, 35]. Группой L. McFarland и соавт. в 2018 году проанализировано 228 исследований за 1970–2017 годы. С целью определения, какие же именно пробиотические микроорганизмы наилучшим образом способны предотвращать развитие антибиотик-ассоциированной диареи и C. difficile-ассоциированной инфекции. Было показано, что данной несомненной профилактической способностью в особенности обладали лактобактерии, в большинстве исследований включавшие виды Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus reuteri [36].

Лактосодержащие пробиотики могут быть использованы и в качестве средства выбора для терапии уже развившихся бактериальных и вирусных диарей. Так, еще в 90-х годах опубликованы исследования, демонстрирующие, что прием пробиотика Lactobacillus rhamnosus в сочетании с регидратационной терапией против плацебо в сочетании с регидратационной терапией при тяжелой диарее у детей сокращал выраженность симптомов заболевания (на второй день болезни симптомы имелись у 31% пациентов в группе пробиотика и у 75% –
в группе плацебо, p<0,01), а также длительность диареи в среднем на 14 часов (при ротавирусной инфекции – на 20 часов), общую длительность госпитализации и вероятность затяжного течения инфекции [37, 38]. Опубликованные впоследствии Кокрановский систематический  обзор и мета-анализ включали 63 исследования, более 8000 пациентов и показали, что в случае назначения пробиотиков длительность инфекционной диареи уменьшалась в среднем на 24 ч, сокращалась выраженность клинических проявлений и общая продолжительность заболевания, при этом наиболее выраженные позитивные эффекты отмечались при применении Lactobacillus rhamnosus и Saccharomyces boulardii [39]. В рекомендациях рабочей группы по пробиотикам и пребиотикам Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания применение Lactobacillus rhamnosus и Saccharomyces boulardii в течение 5–7 дней для терапии острого гастроэнтерита у детей получило наиболее высокую силу рекомендаций [40]. Практическими рекомендациями Американского общества инфекционных болезней (IDSA), опубликованными в 2017 году, рекомендовано назначение пробиотиков для снижения тяжести и продолжительности симптомов у взрослых и детей с инфекционными или антибиотик-ассоциированными диареями [41]. Особое внимание врачампедиатрам следует обратить на то, что если для терапии острых бактериальных кишечных инфекций имеются средства этиотропной терапии (антибиотики, кишечные антисептики), которые, безусловно, не нужны абсолютно каждому ребенку синфекционной диареей и должны использоваться строго по клиническим показаниям, то в отношении возбудителей наиболее распространенных вирусных диарей такие средства не разработаны. В этом случае содержащий лактобациллы пробиотик можно рассматривать как этиотропное средство, способное уменьшить выраженность и длительность вирусной диареи. Так, мета-анализ 8 рандомизированных клинических исследований с 988 участниками, сравнивавший Lactobacillus rhamnosus и плацебо, продемонстрировал, что длительность инфекционной диареи уменьшалась в среднем на 1,1 дня вне зависимости от возбудителя, а в случае ротавирусной инфекции – на 2,1 дня [42].

Таким образом, имеющиеся доказательные данные свидетельствуют, что «Лактофлор Кидди», содержащий ключевые виды лактобактерий, может использоваться для профилактики и терапии внебольничных и ассоциированных с приемом системных антибиотиков диарей, в том числе вызванных вирусными возбудителями.

Безопасность использования пробиотиков

Согласно позиции Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), в большинстве стран мира препараты, содержащие пробиотики, относятся к «как правило, безопасным» пищевым добавкам [43, 44]. До настоящего времени нет сообщений о случаях бактериемии или фунгемии при использовании пробиотиков у здоровых людей. Кроме того, пробиотик-ассоциированная бактериемия и фунгемия не отмечены в большинстве проводимых клинических исследований, в том числе включающих пациентов с различным преморбидным фоном и сопутствующими заболеваниями [45]. Национальная программа мониторинга безопасности пробиотиков в Финляндии (1995–2000), отслеживавшая нежелательные эффекты, вызванные Lactobacillus rhamnosus – пробиотическим микроорганизмом, широко использующимся населением страны в качестве пищевой добавки с 1990 года, не выявила статистически значимого увеличения числа случаев бактериемии, вызванной данным штаммом, несмотря на многократное увеличение объемов его потребления [46]. В 2015 году опубликован систематический обзор 57 исследований, включавший 4914 иммунокомпрометированных пациентов с ВИЧ-инфекцией, в критическом состоянии, с политравмой, терминальными заболеваниями печени и почек, онкопатологией, аутоиммунной патологией и т.д.; сравнивалось применение пробиотика и плацебо, средняя длительность лечения составляла 28 дней [47]. Нежелательные реакции в группе пациентов, получавших пробиотики, встречались даже с меньшей частотой, чем в группе пациентов, получавших плацебо, то есть пробиотики не только не вызывали вторичные инфекционные осложнения, но и защищали иммунокомпрометированных пациентов от целого ряда неблагоприятных событий, не ассоциированных с назначенной
фармакотерапией. В настоящее время большинство исследователей считают, что пробиотики могут безопасно применяться у самых разнообразных категорий пациентов, включая уязвимые категории иммунокомпрометированных пациентов.

Заключение

Роль пробиотиков для терапии и профилактики новых инфекционных и неинфекционных заболеваний непрерывно изучается, показания, оптимальные штаммы пробиотических микроорганизмов, необходимые дозы и длительность применения уточняются, постепенно укрепляя позиции данной группы средств в ряде клинических ситуаций. Результаты исследований убедительно демонстрируют возможность применения в педиатрической практике «Лактофлора Кидди», содержащего четыре наиболее изученные с позиций доказательной медицины лактобактерии (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum), для профилактики и коррекции дисбиоза вследствие системного применения антибиотиков, для профилактики и терапии острых респираторных заболеваний и инфекций ЛОР-органов, аллергических риносинуситов, для профилактики и терапии инфекционных и ассоциированных с приемом антибиотиков диарей. Современный пробиотический состав, включающий продуцирующую множество «природных антибиотиков» – бактериоцинов Lactobacillus plantarum, строго стандартизированное количество лактобацилл в клинически эффективной дозе, удобная форма выпуска в виде жевательных таблеток с приятным вкусом смородины, возможность измельчать препарат, добавляя его в любые жидкости, отсутствие нежелательных эффектов позволяют эффективно использовать данный пробиотик среди детей любого возраста и в различных клинических ситуациях, в том числе в качестве альтернативы или дополнения к другим местным препаратам и лекарственным средствам.

Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Daliri E.B.-M., et al. // IJMM. – 2018. – Vol.308, N5. – P.487–497.
2. Gwee K.-A., et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. – 2018.
3. Hill C., et al. // Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology. – 2014. – Vol.11, N8. – P.506–514.
4. Jernberg C., et al. // Microbiology (Reading, England). – 2010. – Vol.156, Pt.11. – P.3216–3223.
5. Dudek-Wicher R.K., Junka A., Bartoszewicz M. // Przeglad Gastroenterologiczny. – 2018. – Vol.13, N2. – P.85–92.
6. Bäckhed F., et al. // Cell Host & Microbe. – 2012. – Vol.12, N5. – P.611–622.
7. Vandenplas Y., Huys G., Daube G. // Jornal De Pediatria. – 2015. – Vol.91, N1. – P.6–21.
8. Hao Q., Dong B.R., Wu T. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2015. – N2. – P.CD006895.
9. Amaral M.A., et al. // Pediatric Pulmonology. – 2017. – Vol.52, N6. – P.833–843.
10. Seddik H.A., et al. // Probiotics and Antimicrobial Proteins. – 2017. – Vol.9, N2. – P.111–122.
11. Lin T.-H., Pan T.-M. // Journal of Microbiology, Immunology, and Infection = Wei Mian Yu Gan Ran Za Zhi. – 2017.
12. Liu J., et al. // Food & Function. – 2018. – Vol.9, N7. – P.3673–3682.
13. de Vos P., et al. // Frontiers in Immunology. – 2017. – Vol.8. – P.1000.
14. Mujagic Z., et al. // Scientific Reports. – 2017. – Vol.7. – P.40128.
15. Meng Y., et al. // Food & Nutrition Research. – 2018. – Vol.62.
16. Schenck L.P., Surette M.G., Bowdish D.M.E. // FEBS letters. – 2016. – Vol.590, N21. – P.3705–3720.
17. Biesbroek G., et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – 2014. – Vol.190, N11. – P.1283–1292.
18. Esposito S., Principi N. // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases: Official Publication of the European Society of Clinical Microbiology. – 2018. – Vol.37, N1. – P.1–7.
19. Rizzo A., et al. // International Immunopharmacology.– 2013. – Vol.17, N2. – P.453–461.
20. Park S., et al. // Journal of Microbiology (Seoul, Korea). – 2018. – Vol.56, N2. – P.145–149.
21. Swanljung E., et al. // Acta Oto-Laryngologica. – 2015. – Vol.135, N8. – P.824–830.
22. Smith A., Buchinsky F.J., Post J.C. // Otolaryngology–Head and Neck Surgery. – 2011. – Vol.144, N3. – P.338–347.
23. Vliagoftis H., et al. // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. – 2008. – Vol.101, N6. – P.570–579.
24. Zajac A.E., Adams A.S., Turner J.H. // International Forum of Allergy & Rhinology. – 2015. – Vol.5, N6. – P.524–532.
25. Peng Y., et al. // American Journal of Rhinology & Allergy. – 2015. – Vol.29, N4. – P.292–298.
26. Sazawal S., et al. // The Lancet. Infectious Diseases. – 2006. – Vol.6, N6. – P.374–382.
27. Liévin-Le Moal V., Servin A.L. // Clinical Microbiology Reviews. – 2014. – Vol.27, N2. – P.167–199.
28. Sur D., et al. // Epidemiology and Infection. – 2011. – Vol.139, N6. – P.919–926.
29. Hempel S., et al. // JAMA. – 2012. – Vol.307, N18. – P.1959–1969.
30. Avadhani A., Miley H. // Journal of the American Academy of Nurse Practitioners. – 2011. – Vol.23, N6. – P.269–274.
31. Pattani R., et al. // Open Medicine: A PeerReviewed, Independent, Open-Access Journal. – 2013. – Vol.7, N2. – E56–67.
32. Videlock E.J. & Cremonini F. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. – 2012. – Vol.35, N12. – P.1355–1369.
33. Goldenberg J.Z., et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2017. – Vol.12. –CD006095.
34. Goldenberg J.Z., et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2015. – N12. –CD004827.
35. Szajewska H., et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. – 2016. – Vol.62, N3. – P.495–506.
36. McFarland L.V., Evans C.T. & Goldstein E.J.C. // Frontiers in Medicine. – 2018. – Vol.5. – P.124.
37. Raza S., et al. // The Pediatric Infectious Disease Journal. – 1995. – Vol.14, N2. – P.107–111.
38. Guandalini S., et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. – 2000. – Vol.30, N1. – P.54–60.
39. Allen S.J., et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2010. – N11. –CD003048.
40. Szajewska H., et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. – 2014. – Vol.58, N4. – P.531–539.
41. Shane A.L., et al. // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. – 2017. – Vol.65, N12. – P.1963–1973.
42. Szajewska H., et al. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. – 2007. – Vol.25, N8. – P.871–881.
43. Sanders M.E., et al. // Gut Microbes. – 2010. – Vol.1, N3. – P.164–185.
44. Hempel S., et al. // Evidence Report/Technology Assessment. – 2011. – Vol. 200. – P.1–645.
45. Urben L.M., et al. // Current Gastroenterology Reports. – 2014. – Vol.16, N7. – P.388.
46. Salminen M.K., et al. // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. – 2002. – Vol.35, N10. – P.1155–1160.
47. Van den Nieuwboer M., et al. // Beneficial Microbes. – 2015. – Vol.6, N1. – P.3–17.

Статья размещена
на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
Вопросы аттестации и повышения квалификации