Современные подходы к профилактике и лечению дефицита витамина Д

Понедельник, 15 августа 2016

Современные подходы к профилактике и лечению дефицита витамина Д
В статье представлены обзорные данные о роли витамина Д в  регуляции метаболических процессов в норме и патологии. Отражены современные подходы к лабораторной оценке содержания витамина Д (кальцидиола - 25(ОН)D), данные эпидемиологических исследований по оценке распространенности дефицита витамина Д; возможностям профилактики и лечения с использованием комплексного подхода, включающего особенности образа жизни и применением современных лекарственных средств. 
Шепелькевич А.П.
Белорусский государственный медицинский университет

Демографические изменения, произошедшие в последние десятилетия ХХ в. и продолжающиеся в ХХI в., среди которых – заметное увеличение продолжительности жизни населения и количества лиц в популяции старше 50 лет, во многом обусловили повышение внимания медицинской общественности к проблеме неинфекционных заболеваний, являющихся основной причиной смертности в современной мире. В структуре неинфекционных заболеваний остеопороз (ОП) занимает одну из ведущих позиций, наряду с кардиоваскулярной патологией, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом. Медико-социальная значимость ОП обусловлена его тяжелыми осложнениями – переломами костей скелета вследствие минимальной травмы [1-7]. Эксперты ВОЗ подчеркивают необходимость разработки глобальной стратегии по контролю над заболеваемостью ОП, выделяя в качестве основных три направления: ранняя диагностика, профилактика и лечение [3]. Стратегия профилактики разрабатывалась с учетом особенностей формирования костной-мышечной системы, ее эволюции в течение жизни, патофизиологии ОП, и заключается в формировании прочного скелета, предотвращение или замедление потерь костной массы и предупреждение переломов [1-7]. Основной целью профилактики и лечения ОП является снижение частоты переломов. Результаты крупных проспективных исследований свидетельствуют о том, что наиболее эффективными мероприятиями в этом плане являются: назначение препаратов кальция и витамина Д, ношение бедренных протекторов пожилыми пациентам с высоким риском падений, а также применение фармакотерапии ОП [3,4]. В настоящее время помимо постменопаузального и сенильного ОП роль дефицита витамина Д убедительно доказана в формировании большого количества заболеваний и синдромов (Таблица 1) [8-11]:

Таблица 1 – Состояния и заболевания, обусловленные дефицитом и избытком витамина Д.
vitamin D
Наиболее известен и хорошо изучен дефицит поступления витамина Д с пищей или недостаточной инсоляцией в детском возрасте, обуславливающий развитие рахита, у взрослых – остеомаляции. Одним из проявлений синдрома мальабсорбции является нарушение всасывания витамина Д и кальция. При различных формах гипопаратиреоза имеет место гипокальциемия, гипофосфатемия и снижение содержания витамина Д [8,9]. 
Историческая справка.
История открытия витамина Д берет начало в 1913 году в США (штат Висконсин), где сотрудниками лаборатории по изучению сельскохозяйственной продукции во главе с Е. McCollum в рыбьем жире был обнаружен «жирорастворимый фактор роста», способный оказывать лечебный эффект при рахите, повышать минерализацию костей, который впоследствии был назван «витамином Д». Однако выделить витамин Д1 (эргостерин) стало возможным лишь в 1924 году, когда А.Гесс и М. Вейншток синтезировали его из растительных масел путем воздействия ультрафиолетовых лучей длиной волны 280–310 нм [9].
Одновременно был установлен факт образования витамина Д под влиянием ультрафиолетового облучения и выявлено его положительное влияние на метаболизм кальция и фосфора. Признанием научных заслуг ученых стало присуждение A.Windaus в 1928 году Нобелевской премии по химии за цикл работ по выделению витамина Д и установлению строения растительных стеролов [9].
vitamin D2В последующем проводились углубленные исследования в области изучения биологических свойств и метаболизма витамина Д, роли его дефицита в развитии метаболических остеопатий (различные формы ОП, остеомаляции, остеодистрофии при хронической почечной недостаточности). Кроме того, большое количество экспериментальных и клинических данных свидетельствует о роли дефицита витамина Д, как важного фактора риска в развитии артериальной гипертензии, ряда онкологических заболеваний (рак молочной и предстательной железы, толстого кишечника), аутоиммунной патологии (сахарный диабет, рассеянный склероз, ревматоидный артрит), ряда инфекций (туберкулез) [8,9].
В результате научных исследований была обоснована необходимость применения препаратов нативного витамина Д и содержащих его продуктов в профилактической медицине. Интерес к проблеме дефицита витамина Д интенсифицировал работы в области изучения его метаболизма, рецепции, генетических аспектов при различных заболеваниях. Полученные данные позволили создать на основе природного витамина Д, его аналогов и производных новые лекарственные средства с заданными фармакологическими свойствами [8-11].
Метаболизм, роль витамина Д в регуляции метаболических процессов
В последние десятилетия сформировано представление о витамине Д как о стероидном прегормоне, превращающемся в организме в активный метаболит – Д-гормон, обладающий наряду с мощным регулирующим влиянием на обмен кальция рядом других важных биологических функций. Под термином "витамин Д" объединяют группу сходных по химическому строению двух форм витамина: Д2 и Д3[9].
Витамин Д2 (эргокальциферол) поступает в организм с пищей и содержится преимущественно в продуктах растительного происхождения (злаковые растения, рыбий жир, сливочное масло, молоко, яичный желток), он относится к числу жирорастворимых витаминов и в организме метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с витамином Д3 действием. Его применяют в медицине для профилактики и лечения рахита у детей, для уменьшения гипокальциемии при хронической почечной недостаточности и лечения тяжелых форм мальабсорбции кальция [6,8,9,11,12].
Содержание витамина Д3 (колекальциферола) меньше зависит от поступления извне, преимущественно он образуется из находящегося в коже предшественника (провитамина Д3) под влиянием солнечного света. Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызывающей легкую эритему, содержание витамина Д3 в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 МЕ витамина Д3 [6,8,9,11,12]. При этом концентрация 25(ОН)D может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция. Необходимость профилактического назначения витамина Д3 возникает только тогда, когда отмечается недостаточная инсоляция. С возрастом способность кожи производить витамин Д3 уменьшается, после 65 лет она может снижаться более, чем в 4 раза [10,11]. Для проявления физиологической активности витамин Д3 в организме подвергается превращениям в печени и почках в активный метаболит кальцитриол – 25(ОН)- витамин D (Рисунок 1) [9,11]:
Кальцитриол – биологически активная форма витамина Д, образующаяся при гидроксилировании в печени, а затем в почках витаминов Д2 и Д3 . Регуляция синтеза кальцитриола в почках является непосредственной функцией циркулирующего в крови ПТГ, на концентрацию которого в свою очередь по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина Д3, так и концентрация ионизированного кальция в плазме крови [8,9]. В кишечнике витамин Д3 осуществляет регуляцию активного всасывания поступающего с пищей кальция – процесса, почти полностью зависящего от действия этого гормона, а в почках он наряду с другими кальциемическими гормонами регулирует реабсорбцию кальция в петле Генле. Кальцитриол стимулирует активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса. Вместе с тем он увеличивает активность и число остеокластов, что стимулирует костную резорбцию [9]. Однако имеются также данные, свидетельствующие о том, что под его влиянием происходит подавление имеющейся повышенной костной резорбции. Активные метаболиты витамина Д3 способствуют формированию микромозолей в костях и заживлению микропереломов, что повышает прочность и плотность костной ткани [12].
Регуляция фосфорно-кальциевого обмена. 1, ά, 25-дигидроксивитамин D3 (1ά,25(OH)2D3, кальцитриол, Д-гормон) вместе с ПТГ и кальцитонином традиционно объединяют в группу кальцийрегулирующих гормонов, важной функцией которых является поддержание в плазме крови физиологического уровня кальция за счёт как прямого, так и опосредованного влияния на органы-мишени [1-7].
Каждый из кальцийтропных гормонов влияет также на абсорбцию и метаболизм фосфора. Кроме поддержания кальциевого гомеостаза 1 ά, 25-дигидроксивитамин D3 воздействует также на ряд систем организма, таких как иммунная и кроветворная, регулирует рост и дифференцировку клеток (Рисунок 2) [7]:
Регуляция кальциевого гомеостаза - одна из основных и наиболее подробно изученных функций, реализация, которой осуществляется главным образом на уровне трёх органов мишеней – кишечника, почек и скелетной системы.vitamin D3
Регуляция процессов костного ремоделирования с участием витамина Д осуществляется как непосредственно, так и опосредованно. Остеокласты не имеют рецепторов к витамину Д (PBД) и поэтому являются объектом его непрямых эффектов. Действие кальцитриола проявляется на стадии остеокластогенеза и заключается, с одной стороны, в стимуляции созревания и дифференцировки клеток-предшественников ОК и их превращения в моноциты, а с другой – в регуляции дифференцировки ОК, за счёт механизмов, в которых участвуют другие клетки костной ткани-ОБ, имеющие PBД [6,7,8,9]. Опосредованное действие Д-гормона осуществляется за счёт активации местных пептидных биологически активных факторов, образующихся в костной ткани (Таблица 2) [8,9,12,13,14]:

Таблица 2 – Локализация рецепторов к витамину Д
Действие Д-гормона проявляется во влиянии на дифференцировку и пролиферацию клеток скелетных мышц, а так же и в реализации кальцийзависимых механизмов, являющихся одними из центральных в процессе мышечного сокращения [8,9,].
Фермент 25(OH)D - 1 ά- гидроксилаза и PВД были обнаружены в клетках иммунной системы. Эффекты 1 ά, 25(OH)2D3 и его аналогов в отношении иммунной системы обычно проявляются при использовании в относительно высоких, фармакологических дозах (концентрациях) и реализуются главным образом на уровне клеток – лимфоцитов и моноцитов/ макрофагов [8,9,13,14].

vitamin D4Основы лабораторной диагностики состояния витамин Д системы. Частота встречаемости дефицита витамина Д.
Согласно Клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов 2015 года широкий популяционный скрининг дефицита витамина Д не рекомендуется. Скрининг на дефицит витамина Д показан только пациентам, имеющим факторы риска его развития (Таблица 3) [15].

Таблица 3 - Группы лиц с высоким риском тяжелого дефицита витамина D, которым показан биохимический скрининг
vitamin D5Для оценки состояния витамина Д используется определение в сыворотки крови наиболее стабильной формы витамина Д - 25(ОН)D (кальцидиола). 
Сформулированы количественные критерии дефицита витамина Д3 [10,15]:
  • Адекватные уровни витамина Д определяются при концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови более 30 нг/мл (75 нмоль/л)
  • Недостаточность витамина Д – при уровнях 20-30 нг/мл (50-75 нмоль/л)
  • Дефицит витамина Д – при уровне менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), 
Рекомендуемые целевые значения 25(ОН)D при коррекции дефицита витамина D составляют 30-60 нг/мл (75-150 нмоль/л) [10,15].
Оценка статуса витамина Д должна проводиться путем определения уровней 25(ОН)D в сыворотке крови надежным методом. Рекомендуется проверка надежности используемого в клинической практике метода определения 25(ОН)D относительно международных стандартов (DEQAS, NIST). При определении уровней 25(OH)D в динамике рекомендуется использование одного и того же метода. Определение 25(OH)D после применения препаратов нативного витамина Д в лечебных дозах рекомендуется проводить через как минимум три дня с момента последнего приема препарата [15].
Измерение уровня 1,25(ОН)2D в сыворотке крови для оценки статуса витамина Д не рекомендуется, но применимо с одновременным определением 25(ОН)D при некоторых заболеваниях, связанных с врожденными и приобретенными нарушениями метаболизма витамина Д и фосфатов, экстраренальной активностью фермента 1α-гидроксилазы [15].
Результаты эпидемиологических исследований, изучавших состояние витамина Д среди 7 564 постменопаузальных женщин, свидетельствуют о высокой частоте сниженных показателей 25(ОН)D (Рисунок 3) [16]:
Рисунок 3 – Распространенность (%) сниженных уровней витамина Д3 vitamin D6
(25(ОН)D менее 20 нг/мл) среди 7564 женщин с постменопаузальным остеопорозом
Снижение продукции витамина Д ведет также к нарушению нормального функционирования нервно-мышечного аппарата, так как проведение импульсов с двигательных нервов на поперечнополосатую мускулатуру и сократимость последней является кальцийзависимыми процессами. Исходя из этого, дефицит витамина Д вносит свою лепту в нарушение двигательной активности пожилых пациентов, координацию движений и как следствие повышает риск падений [6,8,9,12,17].
Клинические проявления дефицита витамина Д в зависимости от степени снижения уровня кальцидиола представлены в таблице 4 [15].

Таблица 4 - Интерпретация концентраций 25(OH)D, принимаемая
Синтез витамина Д осуществляется под влиянием ультрафиолетовых лучей и зависит от кожной пигментации, широты расположения региона (Рисунок 4), продолжительности дня, времени года, погодных условий и площади кожного покрова, не прикрытого одеждой [8,9,11,15].
Зимой, в странах, расположенных на северных широтах (выше 400), большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, и в период с октября по март синтез витамина Д практически отсутствует.
Другой важный источник витамина Д – пищевые продукты. Особенно богата им жирная рыба, такая как сельдь, скумбрия, лосось, в то время как молочные продукты, яйца содержат небольшое количество витамина (Таблица 5) [15].

Таблица 5 – Содержание витамина Д в продуктах питания
Дефицит витамина Д чрезвычайно распространен среди пожилых людей, живущих севернее 40° широты. В частности, данные исследования в Уральском регионе, подтвердили наличие дефицита витамина Д различной степени выраженности у 180 обследованных пациентов (средний возраст 69 лет) в период конец зимы – начало весны. Среди обследованных наиболее тяжелый дефицит выявлен в группе пациентов, перенесших перелом шейки бедра, также отмечено достоверное снижение уровня витамина Д по мере увеличения возраста [1,4].

В Республике Беларусь результаты современных исследований по определению содержания витамина Д свидетельствуют об аналогичных тенденциях. Так в работе Э.В. Руденко и соавт. [18] в период с августа по сентябрь 2011 года проведена оценка содержания кальцидиола у 148 женщин в возрасте 49–80 лет (средний возраст 62,00 ± 8,74 года), проживающих в различных городах Беларуси: Минске (центральная часть страны), Могилеве (юго-восточный регион) и Бресте (южный 
vitamin D7
регион). В обследованной выборке у 75 % пост­менопаузальных женщин Беларуси выявлен дефицит витамина D (содержание 25(ОН)D в крови менее 20 нг/мл), при этом были получены статистически значимые различия этого показателя в зависимости от региона проживания: наиболее высокие его значения были зафиксированы у лиц, проживающих в юго-восточном регионе страны, содержание кальцидиола в крови было достоверно выше у лиц, регулярно принимавших препараты витамина Д в течение 6 месяцев перед включением в исследование в дозе не менее 400 МЕ в сутки. Также были выявлены статистически значимые различия антропометрических данных и показателей МПК у постменопаузальных женщин, перенесших и не переносивших низкоэнергетические переломы [Определение статуса витамина D у женщин постменопаузального возраста, проживающих в различных регионах Республики Беларусь. 
Нами проведено исследование содержания витамина Д у постменопаузальных женщин с СД 2-го типа (n=76) и соответствующей группе контроля (n=53). Отмечена достоверно (c2=31,5; р<0,001 и F=0,05; р=0,01) более высокая частота встречаемости сниженных показателей витамина Д (менее 50 нмоль/л и менее 75 нмоль/л) у пациенток с СД 2-го типа в сравнении с женщинами без диабета (Рисунок 5) [19].
Полученные данные согласуются с результатами других исследований, изучавших содержание витамина Д у пациентов с СД 2-го типа [20-22], которые в целом отмечают наличие сниженных уровней витамина Д при СД 2-го типа. 
ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА Д
Современные возможности профилактики и лечения состояний и заболеваний, ассоциированных с дефицитом витамина Д стандартизированы экспертами Российской Ассоциации Эндокринологов (РАЭ) в 2015 году в рамках клинических рекомендаций «Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика» [15]. Рекомендуемыми препаратами для профилактики дефицита витамина D являются колекальциферол (Д3) и эргокальциферол (Д2).
Рекомендация потребления не менее 600 МЕ витамина D для общей популяции практически здоровых лиц 18-50 лет была определена Институтом медицины США, одобрена большинством клинических рекомендаций, в том числе РАЭ, поскольку позволяет достичь уровней 25(OH)D более 20 нг/мл у 97% индивидуумов данной возрастной группы. Менее четко определена доза витамина Д для достижения большинством лиц концентрации более 30 нг/мл, для чего может потребоваться прием 1500-2000 МЕ в сутки [15,23]. Лицам старше 50 лет для профилактики дефицита витамина Д рекомендуется получать не менее 800-1000 МЕ витамина Д в сутки. Беременным и кормящим женщинам для профилактики дефицита витамина Д рекомендуется получать не менее 800-1200 МЕ витамина Д в сутки. Для поддержания уровня 25(ОН)D более 30 нг/мл может потребоваться потребление не менее 1500-2000 МЕ витамина Д в сутки.
При заболеваниях/состояниях, сопровождающихся нарушением всасывания/метаболизма витамина Д (Таблица 3), рекомендуется прием витамина Д в дозах в 2-3 раза превышающих суточную потребность возрастной группы.
Без медицинского наблюдения и контроля 25(ОН)D в крови не рекомендуется назначение доз витамина Д более 10 000 МЕ в сутки на длительный период (более 6 месяцев) [15].
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ УСТАНОВЛЕННОГО ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА Д

vitamin D8

vitamin D9Рекомендуемым препаратом для лечения дефицита витамина Д является колекальциферол (Д3). Предпочтением отдается форме Д3, поскольку она обладает сравнительно большей эффективностью в достижении и сохранении целевых значений 25(OH)D в сыворотке крови [15].
В Республике Беларусь 2016 году расширено количество лекарственных средств колекальциферола (Таблица 6) [15], официальную регистрацию получили таблетки с высоким содержанием витамина Д (50 000 МЕ), которые широко применяются за рубежом.

Таблица 6 - Нативные препараты витамина Д, применяемые в Республике Беларусь
Лечение дефицита витамина Д (уровень 25(ОН)D в сыворотке крови менее 20 нг/мл у взрослых рекомендуется начинать с суммарной насыщающей дозы колекальциферол 400 000 МЕ с использованием одной из предлагаемых схем, с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы (Таблица 7) [15 в моификации].
Коррекция недостаточности витамина Д (уровень 25(ОН)D в сыворотке крови 20-29 нг/мл) у пациентов из групп риска костной патологии рекомендуется с использованием половинной суммарной насыщающей дозы колекальциферола равной 200 000 МЕ с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы согласно таблице 7 [15].
Учитывая данные экспериментальных и клинических исследований, опыт применения боллюсных доз витамина Д важно подчеркнуть эффективность и безопасность их применения в рутинной практике. Интоксикация витамином Д является одним из редчайших состояний, и является причиной приема очень высоких доз витамина Д в течение длительного времени. Как правило, интоксикация витамином Д не развивается при содержании кальцидиола в сыворотке крови менее 200 нг/мл. В тоже время следует отметить, что клинико-лабораторными проявлениями интоксикации витамином Д являются гиперкальциемия, гиперфосфатемия, подавление ПТГ, что ассоциировано с развитием нефрокальциноза и кальцификации мягких тканей, в особенности кровеносных сосудов [8,9,23].
В заключении, следует подчеркнуть необходимость более широкого применения витамина Д в клинической практике, с учетом высокой распространенности различной степени дефицита витамина Д и его доказанной роли в развитии широкого спектра заболеваний.
 
vitamin D10Затраты на лечение нативными препаратами витамина Д и риск передозировки при применении рекомендуемых доз признаются минимальными и экономически эффективными как при лечении заболеваний скелета, так и для потенциальной возможности профилактики внекостной патологии, связанной с дефицитом витамина Д [15,23].
 
Список цитированных источников:

1.    Руководство по остеопорозу /Л.И. Алексеева [и др.]; под общ. ред. Л.И. Беневоленской. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.
2.    Руденко, Э.В. Остеопороз. Диагностика, лечение и профилактика / Э.В. Руденко. – Минск, «Белорусская наука», 2001. – 153 с.
3.    Kanis J.A. on behalf of the World Health Organization Scientific Group (2007). Assessment of osteoporosis at the primary health care level. Technical Report. World Health Organization Collaborating Center for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, UK. – Printed by the University of Sheffield, 2007. – 287 p. 
4.    Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение /Л.И. Беневоленская [и др.]; под общ. ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 176 с.
5.    Холодова, Е.А. Эндокринные остеопатии: особенности патогенеза, диагностики и лечения. Практическое руководство для врачей / Е.А. Холодова, А.П. Шепелькевич, З.В. Забаровская – Минск: Белпринт, 2006. -88 с.
6.     Шепелькевич, А.П. Монография / А.П. Шепелькевич. – 2013. – №2. – С.98-101.
7.     Риггз, Б.Л. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / Б.Л. Риггз, III Л.Дж. Мелтон. - Пер с анг. М. – СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000 г. – 560 с.
8.     Дамбахер, М.А. Остеопороз и активные метаболиты витамина Д: Мысли, которые приходят в голову / М.А. Дамбахер, Е. Шахт. - М.: С.И.С. Паблишинг, 1994 – 140 c.
9.     Шварц, Г.Я. Витамин D и D-гормон / Г.Я. Шварц.  – М.: Анахарсис, 2005. – 152 с.
10.   IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults / B. Dawson-Hughes [et al.] // Osteoporos. Int. – 2010. -  №21. – P.1151-1154.
11.   Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F. Holick [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. - №96, Suppl. 7. – P.1911-1930.
12.   Zitterman, A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? / A. Zitterman // Br. J. Nutr. – 2003. – N 89. – P. 552-572.
13.   The association between ultraviolet B irradiance, vitamin D status and incidence rates of type 1 diabetes in 5 regions worldwide / S.B. Mohr [et al.] // Diabetologia. – 2008. – N51. – P. 1391-1398.
14.   Vitamin D and adult bone health in Australia and New Zealand: a position statement. Working Group of the Australian and New Zealand Bone and Mineral Society, Endocrine Society of Australia and Osteoporosis Australia – M.J.A. – 2005. – Vol.6, N.182 – P. 281-285.
15.   Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Российская ассоциация эндокринологов, 2015г.// http://specialist.endocrincentr.ru // Дата доступа: 15.05.2016г.
16.   A global study of vitamin D status and parathyroid function in postmenopausal women with osteoporosis: baseline data from the multiple outcomes of raloxifene evaluation clinical trial [P. Lips et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol.86, N3 – P. 1212-1221.
17.   Serum vitamin D and falls in older women in residential care in Australia/ [L. Flicker et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. – 2003. - N 51. – P.1533-1538.
18.   Определение статуса витамина D у женщин постменопаузального возраста, проживающих в различных регионах Республики Беларусь / Руденко Э.В., Романов Г.Н., Самоховец О.Ю., Сердюченко Н.С., Руденко Е.В.// Боль. Суставы. Позвоночник. – 2012. - №3. // http://www.mif-ua.com// Дата доступа: 10.05.2016г.
19.   Шепелькевич, А.П. Дифференцированная оценка содержания показателей фосфорно-кальциевого обмена и витамина Д у пациентов с СД 2-го типа / А.П. Шепелькевич // Военная медицина.  – 2013. - №3. – С.106-112.
20.   Focus on Vitamin D, Inflammation and Type 2 Diabetes / C. E. A. Chagas I [et al.] // Nutrients. – 2012. - №4. – P. 52-67.
21.   Serum Vitamin D Status and Its Relationship to Metabolic Parameters in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus /J. Re Yu [et al.] // Chonnam. Med. J. – 2012. - №48. – Р.108-115.
22.   The association of serum 25-hydroxyvitamin D and vertebral fractures in patients with type 2 diabetes /Y. J. Kim [et al.] // www. J-STAGE as advance publication// Датадоступа: 15.05.2016.
23.   Wacker, M. Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health /M. Wacker, M.F. Holick // Dermatoendocrinol. – 2013. – №1. – P. 51-108.